抗体偶联药物被誉为抗肿瘤药物中的“智能生物导弹”，其弹头的威力大小直接关乎疗效。中南大学段燕文教授团队历经20多年研究取得新突破——
从海洋菌种里找到抗癌药“核弹头”
湖南日报·华声在线记者 胡宇芬
有一种能导航的抗肿瘤药物，因为瞄准后再给药，疗效更确切，在全球制药界方兴未艾。
抗体偶联药物就是这么一类药，其以抗体当导航，连接毒性强的小分子作弹头，又被誉为“智能生物导弹”。目前全球获批上市的抗体偶联药物共有5种，分别用于治疗霍杰金淋巴瘤等5种肿瘤。今年，国际著名制药公司阿斯利康斥资69亿美元，与日本公司第一三共就开发抗体偶联药物达成全球合作协议，协议签订首付款13.5亿美元。
最近，在国际天然产物权威期刊、美国化学学会旗下的《Journal of Natural Products》，中南大学段燕文教授团队以论著形式在线发表了最新研究成果。团队发现了两种新的洋浦霉素系列分子物，对多株肿瘤细胞株具有优异的活性，显示对癌细胞打击力度更强，是目前小分子抗癌药物阿霉素和丝裂霉素的1000倍以上，作用时间更快效率更高，不易产生药物耐受性。
“和现有的抗体偶联药物连接的小分子相比，这些威力巨大的新分子好比是‘核弹头’，而且运用我们独创的技术，可以同时携带2-3枚弹头，对原发和转移的肿瘤组织一道打击。”段燕文告诉记者，这项突破建立在团队20多年持续研究的基础上，展示了更为广阔的开发和应用前景。
基因垂钓技术探宝天然产物库
癌症是严重威胁我国人群的重大疾病。根据国家肿瘤中心2019年初的统计，平均每天超过1万人被确诊为癌症。为抗体偶联药物寻找毒性强的小分子作弹头来治疗癌症，是科学家们孜孜以求的目标。
烯二炔，作为细胞毒性最强的小分子化合物之一，进入了科学家们的重点搜寻圈。但是，由于烯二炔超强的细胞毒性和非常复杂的分子结构，全球目前也只发现了13个烯二炔分子，其中成药的已有4个。如此高的成药比例，使其成为潜力巨大的抗肿瘤药物先导物。
那么，到哪里去寻找烯二炔分子?地球经过亿万年的演化，产生了无数的天然产物，是人类药物发现最主要的灵感源泉。这里孕育着希望，也充满了挑战。从海量的宝库里高效率地发现目标，就是一场争分夺秒的全球竞赛。
对小分子抗癌药来说，微生物来源的天然产物是其重要来源。放线菌，是在自然界分布广泛的微生物。土壤特有的泥腥味，就主要是放线菌的代谢产物带来的。
“20多年来，我们建立了全球最大的放线菌菌种资源库，搞清了它们产生烯二炔分子的生物合成机制，找到了机制背后关键的基因和基因簇，然后再把它作为探针，在来自土壤、海洋和陆地植物的微生物里面去探寻。通过我们研发的高通量筛选技术，看哪些菌种含有这种生物合成基因簇，因为有了这种生物合成基因簇，菌种才可能产生烯二炔分子物。”段燕文说。
当然，这是理想的状况。复杂的基因会和人类玩“躲猫猫”的游戏，常常有沉默不表达的时候，即使找到了含有烯二炔生物合成基因簇的菌种，也不产生烯二炔分子。
“所以我们还要激活沉默的基因，使之能代谢产生烯二炔分子物。从我们自建的菌种库和公共资源菌种库里，经历了一个海量的基因测序和激活过程，最后才在来源于海洋的菌种里找到了洋浦霉素这个烯二炔新分子。”段燕文透露，最新发表的论文中提到的两种新的洋浦霉素系列分子物，就是从一万多个放线菌菌种基因组库中，通过独创的基因垂钓技术获得的。这两个分子物包含一个独特的邻二醇结构，可更方便地与抗体偶联，成药的适应症范围更大了。
建起了大规模获取新分子的中试生产工艺
经过20多年努力，段燕文团队找到了天赐米星、洋浦霉素等多个梦寐以求的新分子，可以为抗体偶联药物充当“核弹头”。微生物天然产物在野生菌株中的产量往往很低，如何大量获取这些新分子，为临床应用和产业化奠定物质基础?新的难题又摆在了段燕文团队面前。
“我们成功建立了高表达工程菌或细胞合成工厂和生物发酵新型中试生产工艺，建立了大规模获取这些‘核弹头’分子的能力。”段燕文介绍，如通过对天赐米星生产菌的核糖体工程和发酵生产工艺优化，成功将天赐米星的单位产量提高了60倍，通过对洋浦霉素产生菌的定向进化和微生物发酵生产新工艺的建立，将洋浦霉素的产量提高了10倍以上。这些新发现的烯二炔天然产物和其高产条件的建立，将为中国抗体偶联药物的自主研发奠定坚实基础。
在世界范围内，原创药物研发的金钱和时间成本都很高。据统计，近20年来，全球上市的原创新药约600种，平均每年30种。段燕文告诉记者，自主研发一款抗体偶联药物还有许多需要深入研究的领域，如“弹头”如何与抗体精准连接、如何在到达目的地后及时与连接臂脱离、如何释放威力直达肿瘤组织等，团队这些年持续研究的最终目的就是要用于临床实践，服务社会。
“团队发现的新分子都申请了国内和国际专利，未来的抗体偶联药物将重点攻克乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌和直肠癌等，这也是中国人的肿瘤高发种类。”段燕文透露，“理论上我们可以做到100%抑制肿瘤，因为打击威力非常大，速度非常快。”
